Comenzando la misma noche de la temporada pasada, Elena llega a casa y descubre a su padre John mal herido. Después del accidente de auto, Caroline está agonizando en el hospital, Damon está muy confundido por lo ocurrido con Elena y descubre que Katherine ha vuelto. Tyler queda aún más aturdido cuando su tío, Mason Lockwood , llega para consolarlo tras la muerte de su padre. Katherine va al hospital donde está Caroline, quien a sobrevivido gracias a la sangre de Damon, Caroline piensa que Katherine es Elena y Katherine la mata, Caroline despierta convertida en vampiresa y con sed de sangre. Stefan le explica a Jeremy sobre los poderes y debilidades de los vampiros; Damon está muy intrigado con el nuevo comportamiento de Tyler y trata de descubrir qué son los Lockwood, aún que esto trae serias consecuencias. Stefan, Elena y Damon no saben qué hacer con Caroline quien en un frenesí de sed mata a un chico.

Stefan, Damon, Elena y Alaric tratan de descubrir qué es la familia Lockwood; Bonnie le hace un anillo contra el sol a Caroline quien es llevada de casería por Stefan. Se descubre que Katherine en realidad se llama Katerina Petrova, y Tyler descubre que su tío es un hombre lobo. Mason delata a Stefan y a Damon con la sheriff, quien trata de matarlos pero Caroline los salva a costa de ser descubierta como vampiresa ante su madre quien la rechaza. Después se descubre que Mason está trabajando para Katherine para ayudarla a romper la maldición de los vampiros; así que Damon mata a Mason, lo que hace que Katherine busque la manera de hacer que la maldición se dispare en Tyler. Damon encierra a Katherine en una tumba subterránea, y Elena es secuestrada por Trevor  y Rose quienes pretenden dársela a Elijah , uno de los vampiros originales a cambio de su perdón. Bonnie y Jeremy comienzan una relación amorosa. Katherine le cuenta a Elena sobre la maldición, de cómo huyo de Klaus y los originales y como se convirtió en vampiresa, también le cuenta que para romper la maldición se necesita: la piedra de luna, una bruja, la sangre de un vampiro, la sangre de un hombre lobo y la sangre de la Doppelgänger.

Bonnie conoce a un nuevo hechicero llamado Luka , quien le enseñará muchas cosas a Bonnie, Jonas , el padre de éste resulta ser el hechicero personal de Elijah, quien les hace creer que el solo pretende proteger a Elena y hace un trato con ésta. Tyler sufre su primera transformación en la cual Caroline intenta ayudar pero es poco lo que puede hacer; una nueva chica misteriosa llamada Jules , ha llegado a Mystic Falls, después se descubre que es una antigua amiga de Mason y por lo tanto una mujer lobo.

John Gilbert vuelve a Mystic Falls cuando Stefan trata de contactar con Isobel, John le revela a Damon como matar a un original (con una daga de plata mojado en madera de fresno blanco). Jules le revela a Tyler que su tío Mason fue asesinado por los Salvatore y que Caroline sabía de esto, lo cual lo enfurece y huye con Jules. Damon pretende asesinar a Elijah pero descubre que si un vampiro es quien lo hace ambos morirán así que Alaric lo mata, cometiendo la equivocación de sacar la daga por lo cual Elijah vuelve a la vida, para después ser asesinado por Elena. Jonas le quita todos sus poderes a Bonnie, con la muerte de Elijah, Katherine sale de la tumba. Jonas se enfurece cuando Luka es asesinado por Damon cuando éste trataba de revivir a Elijah, así que intenta matar a Elena pero sólo consigue que Katherine lo asesine, antes de morir le devuelve sus poderes a Bonnie y le dice cómo matar a Klaus. Isobel reaparece lo que pone a Jenna muy mal, y coloca a Alaric en una situación riesgosa al ser secuestrado por un hechicero de Klaus para utilizar su cuerpo. Bonnie es llevada por Damon hasta el lugar de la masacre de sus ancestros donde obtiene el poder de éstos y se vuelve una pieza clave para acabar con Klaus.

Ahora que Klaus está en el cuerpo de Alaric, lo utiliza a su favor y así puede infiltrarse en las conversaciones de Stefan, Damon, Bonnie, Jeremy y Elena. Cuando sus planes se descubren Bonnie finge su muerte ante Klaus, y Elena revive a Elijah; quien le revela que él y Klaus son hermanos, pero que no son los únicos, que eran siete, que Klaus es un híbrido (mitad vampiro - mitad hombre lobo) y que la maldición de la luna y el sol es falsa pero que Klaus sí intenta romper una maldición que sólo lo aqueja a él (su lado lobuno está dormido).

Damon salva a Caroline y a Tyler (después de que éste regresa a Mystic Falls), de ser parte del sacrificio de Klaus pero es atacado por Tyler quien está en plena transformación. Klaus tiene un remplazo para todo así que utiliza a Jules como hombre lobo, a Jenna (recién convertida) como vampiro y a Greta como su bruja; aunque Stefan intenta intercambiar lugar con Jenna, Kluas se opone y termina matándola. John decide dar su vida a cambio de la de Elena así que Bonnie lanza un hechizo sobre ellos; Elijah trata de matar a Klaus por haber matado a su familia pero éste lo detiene diciéndole que el no los mato y que si lo mata no sabrá dónde están, así que hacen un trato, pero Klaus termina matando a Elijah como ya lo había hecho con su demás familia. Stefan descubre que Klaus tiene la cura para la modedura de lobo que sufre Damon, así que se la pide pero acambio tiene que irse de Mystic Falls con él y matar a un inocente y Stefan acepta. La temporada termina cuando Jeremy (después de morir y ser resucitado por Bonnie), escucha ruidos y al bajar a la planta baja ve a Anna y a Vicky que supuestamenta ya están muertas.​